El Imperio Otomano mantuvo, con la ayuda de los piratas berberiscos, la supremacía sobre el mar Mediterráneo desde finales de siglo XV sin que ningún reino cristiano se atreviera a interponerse. Los cristianos que tenían su pie a remojo del Mare Nostrum sufrieron un asfixiante acoso turco que les obligó a abandonar poblaciones cercanas a la costa. Para mayor impedimento, los esfuerzos occidentales eran escasos y estaban quebrados. Aragón y Castilla encabezaban la contienda, junto a la mayoría de reinos italianos; por el contrario, Venecia y Francia no dudaban en alinearse con los turcos si la ocasión les resultaba provechosa. Y en esta guerra perpetua, donde los aliados cristianos se contaban en número bajo, la ayuda de una de las míticas ordenes de cruzados, los Hospitalarios de San Juan, se antojó crucial. Su presencia en el Mediterráneo sacó de quicio a varias generaciones de sultanes. Una de ellas se propuso erradicar la orden para siempre.
Los orígenes de la Orden Hospitalaria de San Juan de Jerusalén se remontan a 1084, cuando mercaderes de Amalfi fundaron en Jerusalén un hospital para peregrinos. Tras participar en las grandes cruzadas en Oriente Medio, la explosión otomana forzó a los hospitalarios a retroceder hacia occidente. En 1310, la Orden se encontraba asentada en la isla de Rodas –que suponía un punto clave a nivel geoestratégico– desde donde lanzaban ataques piratas contra los intereses turcos y contra barcos cristianos dedicados a la trata de esclavos. Su nueva faceta como corsarios provocó un arranque de cólera de Solimán el Magnífico, que, al frente de un ejército de 200.000 hombres, sitió Rodas en 1522. Con la retaguardia a poca distancia, Solimán no tuvo excesiva dificultad en obligar a la Orden a capitular y abandonar la isla. Pero toda esperanza musulmana de ver desaparecida la Orden se esfumó siete años después cuando Carlos V cedió la isla de Malta a los hospitalarios.
El nuevo enclave en Malta supondría una estocada en el costado del Imperio Otomano. No obstante, en un principio los líderes de la orden se mostraron defraudados con la sede, puesto que sus recursos y posibilidades se imaginaban muy lejanos a los de Rodas e, incluso, sopesaron distintos planes para recuperar su antiguo feudo. Ante el avance berberisco –encabezado por el mítico pirata Dragut–, las operaciones de la orden tuvieron que multiplicarse. Entre ellas, la famosa defensa de Pollensa (Mallorca) que sufrió un ataque de Dragut en 1550.
